مطالعه ارتباط کمی ساختار و فعالیت در بازدارنده های استیلکولین استراز

چکیده: استیل کولین استراز ، ache ، آنزیمی است که وظیفه آن انتقال دهنده عصبی استیل کولین، تجزیه آن به کولین و یک گروه استات می باشد. عمدتا فعالیت آنزیم در اتصالات عصبی عضلانی و سیستم عصبی کولینرژیک، کمک به خاتمه انتقال سیناپسی می باشد. ache دارای فعالیت بسیار بالای کاتالیستی می باشد، به طوری که هر مولکول، ache تجزیه حدود 25000 مولکول استیل کولین را در هر ثانیه بر عهده دارد. استیل کولین استراز هدف بسیاری از داروهای دمانس (زوال عقل) در آلزایمر، گازهای اعصاب (به ویژه ارگانوفسفره (به عنوان مثال سارین) و حشره کش ها (به عنوان مثال carbaryl)) است. این عوامل شناخته شده به عنوان مهار کننده های کولین استراز پیوسته تابع استیل کولین استراز است و در نتیجه باعث تجمع استیل کولین بیشتری در شکاف سیناپسی می شود. فعالیت های بیولوژیکی مهارکننده ها و ارتباط آن با ساختار مهار کننده، موضوع بسیار مهم در بیوشیمی است. در این مطالعه ابتدا ارتباط بین فعالیت بیولوژیک (logic50) و ساختار مولکولی توسط روش های qsar و docking مورد بررسی قرار گرفت. ساختار برخی از مشتقات ایندانون و بنزوفنون توسط روش مکانیک کوانتومی(am1) ومکانیک مولکولی(mm+) در نرم افزار hyperchem 7.5 در دو فاز گازی و محلول بهینه سازی شد. توصیفگرهای مولکولی توسط نرم افزار dragon به دست آمد. ارتباط بین logic50 و توصیف کننده های ذکر شده توسط رگرسیون خطی چند گانه (mlr) و رگرسیون مولفه اصلی (pcr) به دست آمد. ضریب همبستگی logic50 و توصیفگر مولکولی توسط mlr برای کل توصیف کننده ها و pcr برای توصیف کننده های انتخابی در دو فاز گازی و محلول به ترتیب 927/0 و 882/0 و 692/0 و 686/0 بدست آمد. مطالعات دیگر تنها در توصیف کننده های هندسی نشان داد که ضریب همبستگی در فاز محلول بالاتر از فاز گازی است. طبقه بندی توصیف کننده ها در چهار دسته نشان داد که logic50 با افزایش اندازه، آبگریزی و ویژگی غیر اشباع و با کاهش ویژگی هندسی، کاهش می یابد. از سوی دیگر، برهمکنش بین لیگاند مورد مطالعه و استیل کولین استراز، توسط اتصال مولکولی در نرم افزار autodock بررسی شد. docking انجام شده در چهار مورد بود، اتصال لیگاندها (الف) به تمام آنزیم کریستالوگرافی گرفته شده از بانک اطلاعات پروتئین، (ب) به جایگاه فعال آنزیم کریستالوگرافی گرفته شده از داده ها بانک پروتئین ، (ج) به تمام آنزیم بهینه سازی در محلول توسط دینامیک مولکولی و (د) مورد ب) پس از بهینه سازی در محلول توسط دینامیک مولکولی. محل های اتصال و ارتباط بین انرژی اتصال و logic50 یافت شد و مشاهده شد که لیگاند تمایل به اتصال در سایت های نزدیک به جایگاه فعال را دارند و حالت (ب) بهترین ارتباط را به وجود آورد. کلمات کلیدی: ارتباط کمی ساختار و فعالیت ، استیل کولین استراز، توصیف کننده ها و داکینگ.